妊娠期药物动力学及口腔感染性疾病的安全用药

妊娠期药物动力学及口腔感染性疾病的安全用药

妇女怀孕后身体发生的一系列生理变化可引发或加剧口腔疾患，这在妊娠各时期均可出现，严重的口腔感染性疾病甚至可能引起流产等不良妊娠结局。但是由于人们长期以来对妊娠期妇女用药的担忧和对口腔疾病的不重视，妊娠期妇女的口腔疾病往往不能得到有效的治疗。对此，美国牙周病协会（American Academy of Periodontology，AAP）提出口腔专业人员应当在妇女妊娠的早期为其提供预防性的检查，并且在妊娠过程中出现口腔急性感染性疾病，如急性冠周炎、牙髓炎、根尖周炎、严重妊娠期牙龈炎等引起牙痛、感染时，都应给予及时的治疗，不应推迟。
 
虽然目前没有一种治疗疼痛、控制感染的药物是绝对安全的，但怀孕期间因未及时处理急性炎症而对母体和胎儿造成的不良影响可能比大部分口腔治疗药物带来的危害更大。正确使用药物能够有效减少伤害。笔者在中国知网（CNKI）及维普医学网数据库中，使用关键词“妊娠”、“安全用药”、“药物”、“治疗”、“口腔保健”、“药物动力学”随机组合检索，在英文数据库PubMed中使用关键词“pregnancy”、“oral health”、“medications”、“pharmacokinetics”检索，参考美国儿童牙科协会（American Academy of Pediatric Dentistry，AAPD）中有关孕期妇女药物使用的指南，综述了妊娠期药物动力学特点及妊娠期口腔感染性疾病相关药物的用药原则，为口腔医生对妊娠期口腔感染性疾病患者合理用药提供参考。
 
1. 妊娠期药物动力学改变
 
1.1 母体药物动力学的改变
 
妊娠期妇女因其所处生理阶段的特殊性，体内各系统会发生一系列生理变化，导致药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程不同程度改变。口服药物在胃肠道的吸收是药物发挥作用的基础，但妊娠期由于大量孕激素的分泌，对全身的平滑肌普遍产生松弛作用，使胃肠道、子宫和血管张力下降，导致胃排空延迟，药物吸收延迟，实际摄入剂量减低；同时孕妇频发的恶心、呕吐导致胃酸和胃蛋白酶分泌量减少，胃肠蠕动减慢，肠排空时间延长，致使药物通过胃肠时间延长，药物吸收更加完善；综上，对口服药物吸收的最终影响，取决于二者的相对强度。
 
对吸入性药物，妊娠期由于生理性肺通气过度，肺潮气量和肺泡交换量的增加，更多药物微粒进入肺泡，使吸入性药物的吸收加快并增多。血容量、药物与血浆蛋白的结合以及药物与组织的结合是影响药物在体内分布的三大因素。自妊娠4周起循环血容量持续增加，32~34周时达到高峰，继而处于稳定至分娩结束，母体血容量增加的幅度远大于血液细胞的增加，血液被稀释，组织间液亦增加，使药物在血中浓度相对降低，水溶性药物分布容积变大。
 
另外，妊娠期妇女因其饮食、体内激素改变等原因，伴随明显的体重增加，脂肪组织增多，脂溶性药物分布的容积也随之相应增大。由于妊娠期肝脏功能改变、血液稀释及胎儿对蛋白质需求的增长，母体内血浆蛋白水平逐渐降低，药物血浆蛋白结合率下降，血内游离药物浓度上升，药效有所提高。妊娠期药物除在母体分布外，也可通过胎盘屏障，进入胎儿体内后进入胎盘循环，对胎儿产生影响。
 
药物代谢主要在肝脏进行，肝清除率常作为母体代谢情况的表征。肝清除率受到多种因素的影响，如代谢酶活性、蛋白结合率和肝血流量。药物的代谢进程主要包括氧化、还原、分解及结合。细胞色素酶P450（cytochrome P450，CYP450）、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine diphosphate glucuronic acid transferase，UGT）和氮乙酰转移酶（Nacetyl transferase，NAT）是3种最常见的参与药物代谢的酶系。妊娠期药物代谢酶活性变化较大且情况复杂，CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9、CYP2A6、UGT1A4、UGT2B7等活性增强，药物清除增加，因此经由这些酶系催化代谢的药物需酌情增加剂量以避免药效不足。
 
相反，CYP1A2、CYP2C19活性降低，应降低给药剂量以避免剂量依赖性毒性反应。肝脏的总血流量在妊娠28周后显著增加，道毅俊等研究认为，肝血流量增加同时存在蛋白结合率降低，药物消除率增加，高肝提取率药物的血浆浓度降低。肾脏是大多数药物排泄的重要器官，妊娠时期肾血流量及肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）增加致使肾排泄能力增强，经肾排泄的药物清除率也相应增加，使以原药排泄的药物血浆浓度下降。因此需视情况调整药物使用剂量，以维持合理的血药浓度水平。
 
1.2 胎盘与药物转运的关系
 
胎盘是母体与胎儿间进行物质交换的器官，是胚胎与母体组织的结合体。胎盘具有多种功能，如气体交换、营养成分及代谢废物的转运、激素和蛋白质的合成等，药物可通过胎盘屏障转运进入胎儿体内。胎盘屏障是血管合体膜（vasculo-syncytial membrane，VSM），是由合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基底膜和毛细血管内皮细胞5层组成的薄膜。药物经胎盘转运的主要形式有：扩散、主动转运、胞饮作用和跨膜孔转运，共同协作完成生理性物质、代谢产物和药物的转运。
 
随着胎儿的发育，VSM厚度逐渐变薄，面积增大，母体与胎儿接触面积也相应逐渐增大，有利于药物分子扩散转运，药物通过量增大。药物的转运还与药物的相对分子质量及药物的脂溶性、药物浓度和解离度相关。相对分子质量小于600的药物易通过胎盘，大于1 000的药物难于通过；脂溶性高、解离度小的药物易通过胎盘；能够与血浆蛋白结合形成大分子物质的药物难以通过胎盘。
 
1.3 胎儿药物动力学特点
 
胎儿药物的吸收主要是胎盘转运。当药物经胎盘进入胎儿体内后，部分药物可经羊膜转运进羊水中，但因羊水内的蛋白含量较低，药物多呈游离型，致使羊水中的药物可被胎儿皮肤吸收；胎儿胎龄达12周后，药物可被胎儿吞咽从而经胃肠吸收进入胎儿血液循环中，终经胎儿肾脏代谢排泄到羊水后又被胎儿吞饮重新进入胎儿体内，形成羊水肠道循环，增强药效。药物穿过胎盘进入脐静脉后，有60%~80%的血流进入肝脏，加之胎儿肝、脑占体重比较大，血流量多，故胎儿肝、脑内药物分布较多，容易产生首关效应。
 
此外，胎儿脑组织形态、功能尚未发育成熟，血脑屏障功能极差，进入脑内的药物易影响胎儿神经系统的发育。部分通过胎盘的药物并不经过胎儿肝脏，而是经未闭合的静脉导管直接进入下腔静脉到达右心房，使药物未经肝脏代谢而直接进入体循环，胎血中药物浓度迅速上升引起不良反应。胎儿的肝脏是药物代谢的主要器官，但胎儿肝脏功能，特别是药物代谢相关的酶类功能远低于成人。
 
妊娠初期，胎儿体内缺乏葡萄糖醛转移酶直至胚胎3个月，代谢相关酶类才逐渐生成，但相较于成人仍较差，尤其是氧化酶和醛化酶的减少使药物半衰期延长，使某些药物在胎血的浓度升高，对胎儿发育产生不良影响。药物因胎儿体内存在“羊水循环”而蓄积，其排泄的最终途径是经胎盘运送至母体。胎儿的肾脏结构于妊娠11~14周初具排泄功能，至妊娠36周基本发育成熟，但肾小球滤过面积和肾小管容积相对不足，GFR较低。经代谢后极性大、脂溶性低的代谢物不易通过胎盘转运到母体血液中，使药物在胎儿体内蓄积影响胎儿发育。
 
2. 药物对胎儿的致畸作用
 
导致胎儿畸形的因素极多，口腔疾病治疗中需要注意药物对胎儿的致畸作用。药物对胎儿的致畸作用与用药时的胎龄、药物的剂量及用药时间长短、药物的性质等多种因素相关。人类孕体的发育可简要分为胚胎早期、胚胎期和胎儿期。胚胎早期（或称着床前期）系指受精后2周内，此期用药对胚胎的影响是“全”或“无”，即可致孕体死亡而流产或对胚胎没有影响。
 
胚胎期（或称胚胎器官形成期）系指受精后14~56 d，此时胚胎各组织器官正处在迅速生长、分化阶段，细胞开始定向发育，容易受到干扰与抑制。在器官形成期，胚胎对药物的敏感性极高，此时致畸原对胚胎的影响主要表现为结构畸形并伴随胚胎死亡和自发性流产，因此又将此期称为致畸的“敏感期”或“高危期”。在胎儿期，即从妊娠56~58 d开始，直至分娩，大多数系统和器官已基本形成，此时用药不太会致畸，但一些在妊娠期持续发育的重要器官，如泌尿生殖系统、牙齿、神经系统等仍然对药物敏感，如有受损，有可能出现发育不全等现象。
 
3. 妊娠安全用药分类及妊娠期用药原则
 
3.1 药物对胎儿危害的等级标准
 
美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）于1979 年根据动物实验和临床实践经验中药物对胎儿的不良影响，将药物分为A、B、C、D、X五类。A类：充分严格的对照实验包括早期妊娠妇女的研究中未显示对胎儿有不良影响，危险性极小。B类：在动物生殖试验中未见对胎儿的危害，但在人类妊娠用药的安全性方面缺乏对照研究。C类：在动物繁殖实验中，显示对胎畜有不良影响（致畸或使胚胎致死或其他），临床研究中无充分严格对照实验，药物仅在权衡利弊，对胎儿的利大于弊，风险可接受时使用。D类：临床研究中有明确证据显示对胎儿有不良反应，只在对孕妇利大于弊时使用（如生命垂危或疾病严重而无法应用相应较安全的药物或药物无效）。X类：动物实验和临床研究中已证实有致畸性，禁用于已妊娠或将妊娠的妇女。国内药品说明书提供的妊娠期妇女用药注意事项分为5项，分别为可用、在医师指导下用、慎用、权衡利弊用和禁用。
 
3.2 妊娠期口腔常见疾病及用药原则
 
妊娠期妇女由于体内激素分泌及代谢水平的变化，口腔唾液成分发生改变，饮食、生活习惯的不同及对口腔健康的疏忽使口腔疾病更易发生。妊娠妇女体内雌激素、黄体酮等激素发生巨变，通过影响牙周微生物生态、牙龈血管系统、局部的炎症反应和免疫应答等，使得牙龈对局部刺激物的反应增强，妊娠期龈炎、妊娠期龈瘤、妊娠期牙周炎的易患性增加。研究证实妊娠期合并牙周病使孕妇早产、产下低体重儿等不良妊娠事件发生的概率上升。另外，妊娠期激素水平变化及口腔卫生不良等，导致智齿冠周炎的发生率上升。
 
妊娠期饮食习惯的改变及妊娠性呕吐等孕期反应的出现，导致口腔微环境改变，龋病发生率增加。孕期口腔疾病的发生不仅关系到母体的全身健康，也影响胎儿的正常发育及儿童的口腔健康。鉴于孕期生理的特殊性，口腔疾病治疗的时机和治疗方案的选择应当遵循专业的诊疗原则。孕中期（3~6个月）是孕期相对稳定的时段，治疗风险相对较低，妊娠期龈炎、牙周炎患者可在妊娠中期进行牙周基础治疗，清除积聚的牙周结石和菌斑；对无症状的妊娠性龈瘤患者建议以观察为主，若出现破裂出血、干扰咀嚼或者分娩后不消退，则考虑手术切除；妊娠期龋病治疗时应避免因剧烈牙痛诱发流产和早产；第三磨牙冠周炎建议在妊娠期采用冠周冲洗，必要时辅助抗菌药物控制感染，待妊娠结束后择期拔除，特殊情况下可在孕期4~6个月期间在严密监护下进行拔除。若急性症状发生在孕早期（1~3个月）或孕晚期（6个月至分娩），建议结合孕妇的全身情况，及时采取急性症状的处理方案，例如脓肿切开等。
 
在口腔诊疗过程中，不可避免的需要使用药物治疗。基于前述妊娠期药物动力学特点，应遵循下述原则。1）妊娠早期尽量不用药，中晚期避免使用影响牙齿发育的药物。2）根据药物对胎儿影响程度的不同，优选胎盘屏障通过率低的药物，能单独用药时避免联合用药，最好不用复合制剂，以免增加不良反应。3）尽量选择分级相对安全、临床证据充分的药物，因新药临床应用时间短，缺乏对胎儿安全性的可靠依据。4）根据妊娠期药物动力学变化特点，尽量小剂量、短疗程用药，必要时进行血药浓度监测。5）妊娠用药参考目前美国FDA的药物分类标准，当孕妇病情确需使用对胎儿有影响的药物时，应充分权衡利弊，根据病情随时调整用量，及时停药。如妊娠期误服致畸或可能致畸的药物后，应根据妊娠时间、用药量等综合考虑是否终止妊娠。
 
4. 妊娠期口腔药物安全
 
AAPD针对妊娠期患有口腔疾病的妇女，就部分常用药物制定了用药指南，AAPD制定的用药指南为口腔医生临床用药的选择提供了参考依据，但并不十分完善，现就与口腔治疗密切相关的其他药物作一简要补充说明。孕妇对口腔治疗的恐惧常导致血压升高、心率加快，从而影响胎儿的稳定。
 
研究表明，短时间使用笑气（一氧化二氮）并不产生毒害或者致畸作用，当应用行为管理等策略无法控制其恐惧心理时可以使用笑气达到镇静目的；局部麻醉效果不佳时也可使用30%笑气提高效果。但应注意过量的笑气可能影响细胞分裂，且妊娠期妇女达到最低肺泡有效浓度所需的量较常人低，因此，运用笑气时应与妇产科医生合作，对孕妇的血氧、血压及呼吸状况进行严格的管控，及时清除其体内残余的一氧化二氮，保障孕妇安全。
 
口服镇静药物咪达唑仑和三唑仑不能用于孕妇，因其能增加胎儿畸形的危险。硝基咪唑类抗菌药物如甲硝唑是口腔治疗的常用药物，属B类药物。在动物实验中发现腹腔给药对胎畜具有毒性，而口服给药并无毒性；临床资料显示早期妊娠应用甲硝唑并未增加胎儿的致畸率。但在国内药品说明书中，所有的硝基咪唑类药都标示为孕妇禁用。Burtin等通过分析指出，甲硝唑并不增加胎儿致畸风险，但是在孕早期（12周内）建议慎用。头孢类抗生素、解热镇痛抗炎首选药物对乙酰氨基酚都不会通过胎盘输送到胎儿体内，排泄速度快，安全性相对较高，而布洛芬则因在孕晚期使用可能造成胎儿动脉导管早闭被列入高风险药物；但也有研究称过量的对乙酰氨基酚会对胎儿的神经发育产生不良影响，与孕期何时暴露无关。对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、磺胺类等，妊娠期避免应用，确有应用指征时，需在有血药浓度监测条件下使用，以保证用药安全有效；妊娠期可适量补充维生素，但过量使用则会影响胎儿发育，如维生素D过量可致新生儿智力低下；维生素E过量会使胎儿大脑发育异常等。
 
局部麻醉药普鲁卡因、丁卡因、苯佐卡因均为C类药物，使用时需谨慎。但是由于局部麻醉应用的药物剂量较小，且大部分药物能够在麻醉区域被分解，不会通过胎盘传输到胎儿体内，因此不必存有过多顾虑。口腔麻醉最常使用利多卡因，在正常使用剂量范围内不会导致胎儿畸形。添加在局麻药中用于减少术中出血；延长麻醉时间的肾上腺素被列为C类，但一般认为2%利多卡因+肾上腺素在妊娠期应用相对安全。激素类药物除泼尼松为B类外，氢化可的松、地塞米松、倍他米松等均为C类。大剂量使用此类药物将增加畸形发生的风险，如早产儿、低出生体重和颌面部畸形等，但当发生严重哮喘等威胁母体生命的疾病时，需权衡利弊使用。其他激素类药物如缩宫素、雌激素被列为X类，禁止妊娠期使用。
 
5. 结语
 
妊娠期口腔疾病不容忽视，及时、合理的诊疗至关重要。临床上，口腔医生应结合妊娠期母体与胎儿的药物动力学变化，掌握妊娠期用药原则，依据FDA药物分类，权衡利弊，合理安全用药，对妊娠期口腔感染性疾病患者实施安全可行的诊疗方案，降低母亲和胎儿的健康风险。