面神经损伤后神经修复新策略

面神经是颅面部重要神经之一，其解剖结构独特，解剖位置表浅，与腮腺关系密切，手术与外伤均易造成面神经周围支的损伤，而面神经损伤后所致的面瘫一直是治疗的难点，面神经损伤后神经再生和功能的恢复相当困难，因此加强面神经修复的研究有重要的临床意义。面神经损伤后为了促进神经再生，恢复神经的感觉与运动功能，国内外学者进行了大量的研究。本文主要收集近年来有关面神经损伤后神经再生修复的研究进展进行综述。   　 1 神经损伤后的病理变化机制及神经再生的观察
  　  在神经发育过程中，神经元的死亡非常普遍，神经元的死亡本质上属于细胞凋亡。这种凋亡主要是由于靶源性神经营养因子的表达减少造成的。当神经损伤后，可出现神经退变和神经元的死亡。
    　在研究面神经干损伤后面神经元Bcl-2、Bax基因表达变化与面神经元细胞凋亡的调节关系中，杨军等人以大鼠作为实验模型，发现切断面神经干后3天，Bcl-2、Bax基因表达开始增多，21天达高峰，Bcl-2/Bax比值达最低;切断面神经干后3天，实验组面神经元凋亡较对照组增多，21天达凋亡高峰。因此得出结论 ［2～4］  :Bcl-2、Bax基因参与了面神经干切断诱导的面神经元凋亡过程的调控。聂鑫等人发现大鼠面神经损伤后1天，面神经运动神经元的Bcl-2强度开始下降，1周后开始恢复。1月后恢复正常。因此认为Bcl-2的表达与神经元的存活密切相关，对神经损伤后的神经元起保护作用。
   　 面神经损伤后可以导致运动神经元的死亡，因其损伤部位的不同，运动神经元死亡的时间不同。研究表明面神经高位切断3天后即有较多运动神经元死亡，高位切断和低位切断致神经元死亡均在15天达到高峰，死亡率分别为31.46%和23.44%。另一项研究提示面神经低位切断伤及压榨伤均可引起面运动神经元死亡，且于伤后4周时达到高峰（切断伤组死亡率51.19%±9.57%，压榨伤组死亡率27.90%±4.68%）;除损伤后第1天外，损伤后各时间点切断伤组神经元死亡数目明显较压榨伤组多。因此考虑面神经切断伤及压榨伤均可引起面神经运动神经元死亡，死亡数目与损伤形式关系密切。对重度的神经损伤，临床神经修复应争取在损伤后4周内进行。
  
核周体是神经细胞内蛋白合成的主要部位，轴突和神经末梢都是靠这一来源不断地获得蛋白。慢速顺向转运系统1天移动1～5mm，主要是细胞骨架成分，如神经丝、微管等的蛋白成分，参与神经轴突的构筑。快速转运每天移动400mm左右，把很多蛋白包括膜联合的多肽和糖蛋白，转运到轴膜和神经末梢，参与轴突传导冲动、释放递质、合成递质及参与递质的代谢。目前有学者利用核周体内注射标记蛋白前体结合闪烁计数技术研究损伤面神经的再生速度，面神经再生中标记蛋白的快、慢转运速率分别为（2.84±0.12）mm/d和（3.16±0.08）mm/d，两者相差不显著;研究同样发现面神经损伤后的再生也存在一定的延隔时间，快转运测得的再生延隔为（2.67±0.11）天，慢转运测得的再生延隔为（1.40±0.07）天。说明从面神经损伤到神经再生前，存在着一定的时间延隔，其中可能包括损伤信号的传递时间、胞体反应时间、胞体合成再生所需的结构和功能物质及其在轴浆中运转的时间，还可能包括再生神经穿过损伤溃变神经的时间等。
  
2 面神经损伤实验模型的建立
    　在评价面神经损伤后修复的动物实验中，运动神经纤维常常被选做研究模型。比较常用的实验动物有家兔、豚鼠、大鼠、成年犬和成年猫。
    　成年Wistar大鼠是最常用的动物，一般选用体重200～250g;也可选择体重1800～2500g的成年家兔;或选择健康成年豚鼠，体重400～600g，根据实验需要，面神经损伤模型可以分为以下几组:面神经挤压组、暴露组、牵拉组、压榨组、切断后外膜吻合组及切断不吻合组，其中切断不吻合组又可以分外高位切断（内听道切断）和低位切断（茎乳孔切断）。在建立挤压、牵拉、压榨等动物模型时，力求损伤外力的一致性，使面神经损伤的轻重程度一致，使模型具有稳定性及可重复性。
   　在成功建立动物模型后，分别在损伤前及损伤后不同时间点进行神经电图（electro neurography，ENoG）检测，分别测定复合动作电位（CAP）、运动神经传导潜伏时间（LT）、诱发电位持续时间（DT）、反应波最大分面积（Sm）等指标，也有学者利用核团内注射标记蛋白前体结合闪烁计数技术研究损伤面神经的再生速度，对损伤后的面神经变化进行具体量化评价，作为治疗效果的判定参考指标。
3 面神经损伤后的治疗策略
    　神经损伤后，再生是很复杂的过程。重建神经通路、恢复神经的代谢和修复受损的神经功能是神经再生的综合体现。面神经是复杂的神经组织，它的成分有雪旺细胞、血管、结缔组织、内膜、束膜、神经外膜和神经轴突。神经的每一部分对损伤的反应都不同，每一成分均遵循自己独特的形式再生，目前尚无一种方法能同时促进每一成分的再生。通过对面神经损伤后各种病理变化的研究，力图为面神经损伤的修复建立理论基础，寻找最佳的修复时间和修复方法。目前国内外报道的常用的面神经损伤后修复的方法有如下几种。
    　3.1 自体神经移植 面神经是面部肌肉主要的运动神经，对维持面部在静态、动态的匀称和面部表情的产生具有重要作用，损伤后引起面肌瘫痪、萎缩，导致面部畸形，严重影响面部美观、面肌功能和生活质量，故面神经损伤的修复历来倍受重视。近几年随着各种新技术的应用，新术式的问世，面神经修复有了较大发展。面神经损伤伴缺损时，不能直接进行端端吻合修复，必须在两断端间插入一段充当桥梁的移植物，现多用诸如腓肠神经、耳大神经等皮神经充当移植物，但面神经支配面肌的分支是纯运动神经，主要含粗纤维，而作为移植物的皮神经是感觉神经，主要含细纤维，其神经内膜管较运动神经的神经内膜管小，不能与再生的面神经轴突完全匹配，故部分面神经再生轴突不能经此长入远侧断端，这也是自体神经移植术修复面神经缺损效果不满意的原因之一。
   　 3.2 再生室 在周围神经再生修复及其微环境的研究中，再生室是一种重要方法。再生室是将断离神经两端置入一管状结构中所形成的空间，它具有使断离神经连接，使神经沿着限定的途径再生，同时可以在再生室中加入外源性促进再生的药物，具有其他方法无法替代的优点。用于再生室的材料包括生物材料，如血管、骨管、筋膜等;金属材料如钼;硅胶材料;半通透的合成材料等等，各种材料各有其特点。研究者可根据具体情况进行选择。目前认为最理想的作为再生室的材料应具有以下特性:惰性;薄而软;生物可吸收性;半透明;不产生病理改变;有利于神经再生。硅胶为黏度极高的聚二甲基硅氧烷，具有良好的化学稳定性和组织相容性，硅胶作为半透明材料，便于观察研究神经的再生过程，目前已广泛用于医疗临床，用其做再生室，再生成功率约45%左右。
  
3.3 各种神经营养因子的应用 神经生长因子（nerve growth factor，NGF）是周围神经再生微环境中的重要成分，并对周围神经再生起重要作用。周围神经损伤后能否成功再生，受许多因素的影响，其中神经再生的微环境因素起着重要作用。现已证实NGF是周围神经再生微环境中的重要成分，对神经再生起着重要作用。
    　研究表明采用原位****分析证实在面神经损伤后，神经元NGF受体的mRNA水平增高，这种增高的水平与轴突再生过程是平行的。另外，当雪旺细胞与轴突解离时，其表面就有大量NGF受体表达，在培养中的雪旺细胞加入NGF后，就有大量脑源性神经营养因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）和睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor，CNTF）样营养活性物质的产生，这些营养因子可以防止轴突切断后运动神经元死亡，对轴突再生起重要作用。国内对家兔的研究显示NGF对面神经再生有明显的促进作用，但其作用机制、局部应用的浓度和时间尚需进一步研究。秦兆冰等人对大鼠的研究显示BDNF和成纤维细胞生长因子-2（fibroblast growth factor-2，FGF-2）能促进运动神经元的存活和周围神经再生。正常大鼠面神经运动神经元（facial motoneuron，FMN）可能存在BDNF的自分泌和旁分泌作用及FGF-2的自分泌作用;面神经损伤早期，靶源性FGF-2的减少导致FMN中FGF-2蛋白表达下降，提示应用外源性FGF-2可能有助于神经元胞体代谢和功能的恢复。
    　3.4 自体静脉管包复 面神经损伤后表情肌功能恢复需要较长的时间，短期不能达到满意的治疗效果。目前借鉴静脉包复的方法，采用自体静脉管套入吻合端并在管套内注入脑细胞生长肽，进行修复的研究取得了明显的临床效果。临床上神经断端吻合口的周围环境在损伤神经修复过程中起重要作用，特别是周围组织瘢痕的形成并长入吻合口，将直接影响神经功能的恢复，甚至完全不能恢复。静脉 壁可以能阻止瘢痕的长入，减少神经断端形成的神经瘤，提高神经修复的效果。
  
3.5 冻融肌自体移植 骨骼肌纤维呈平行排列，经冻融处理后的骨骼肌肌细胞胞浆外溢，仅残留结构与雪旺细胞鞘相似的肌膜管，管腔大，足以接纳以粗纤维为主的面神经再生轴突。因此，经过冻融处理的骨骼肌可作为面神经缺损的修复材料，移植后可以观察$$$$$yake114.com$$$$$50379593B1884BCD844D2A17981DCF33D206FE37DAF26F4D078ECD5B9783C4685526A5C613571286FC4309D2AC709FCDFD2B6940667AA4F8A2677EEF7FE0F24C39BC32A636D19C5AB3C14F9B898D0E0A731C81B76B4F3640B49FF79BEA2AE98319DC2F3CB979ECF21B1ACE19A7A38EEA0432BA52BD1A2B4527F9947C03C69E2CA7AC64081EDFFB5ED9FC34A9FD6D4699EF82BA35C008D7D953FD6735F3AC221C56916E354B7EFD9FE230213006364AEB7FC070B2DD414D9EBC4DF4CF0E0992E627F93A6016318EF16DFC8648638DF53E482E59C